Pod mikroskopom: zelo močni API-ji in toksični tovor

Dr. William Sanders razpravlja o trendih v razvoju in proizvodnji zelo močnih aktivnih farmacevtskih sestavin (HPAPI) in toksičnih nosilcih za konjugate protiteles (ADC).

Kako so nedavne spremembe v farmacevtski industriji vplivale na pogodbene proizvodne organizacije, zlasti glede HPAPI?

V zadnjih 15 letih se je pomemben premik usmeril v terapijo proti raku. Posledično se je delež HPAPI in ADC-jev v ustreznih cevovodih večine farmacevtskih podjetij močno povečal. To povečanje kliničnega cevovoda HPAPI in ADC je spremenilo zahteve po pogodbenih proizvodnih partnerjih in povečalo potrebo po zmogljivih zmogljivostih za ravnanje. Rezultat tega je globalno pomanjkanje proizvodnih zmogljivosti, daljši čas priprave na začetek projekta in daljše zamude pri napredovanju kandidatov za zdravila po kliničnem cevovodu.

Razumevanje toksikologije zelo močnih materialov v celotni industriji se je s širitvijo kliničnega cevovoda eksponentno povečalo. Pridobitev in analiza širšega spektra toksikoloških podatkov je privedla do strožjega določanja mejnih vrednosti izpostavljenosti in izvajanja strožjih industrijskih higienskih praks za izboljšanje varnosti delavcev. Kombinacija večjega števila HPAPI, natančnejšega razumevanja toksičnosti in omejene zmogljivosti za ravnanje z zelo močnimi spojinami v industriji skupne ureditve trga poudarja meje skupnih ureditev trga pri izpolnjevanju pričakovanj njihovih farmacevtskih strank.

Kako se posledično spremeni filozofija razvoja procesa?

Sama procesna kemija se zaradi jakosti preiskovanih spojin ne spremeni. Študije optimizacije reakcij, ocene kritičnih parametrov procesa in trdnosti procesa so pomembne ne glede na moč spojine. V večini primerov komercialni HPAPI in ADC zahtevajo relativno majhne količine API ob največjem povpraševanju. Ta resničnost odpira različne tehnike obdelave, ki se običajno štejejo za nezdružljive (npr. Kromatografsko čiščenje na koloni) s komercialno proizvodnjo bolj tradicionalnih, manj močnih API-jev. Medtem ko so zahteve za kemijski razvoj HPAPI morda podobne ali celo manj omejujoče kot tradicionalni API-ji, je natančno razumevanje proizvodnih tehnik zaprtega sistema in zadrževalnih tehnologij bistvenega pomena za izdelavo HPAPI-jev. Načrtovanje objekta, izolacijske tehnologije in splošne proizvodne prakse so lahko bolj omejevalni glede postopkov ravnanja v primerjavi s tistimi, ki se uporabljajo pri tipični izdelavi API. Skrbno upoštevanje pretoka materiala in opreme mora biti sestavni del razvojne faze in vključeno v načrt proizvodnje. Poleg tega je neprekinjeno ocenjevanje novih zadrževalnih tehnologij in tehnik med razvojno fazo ključnega pomena za uspeh.

Katere ključne tehnologije so pomembne za izdelavo HPAPI?

Načrtovanje izolatorjev, laboratorijsko načrtovanje in postopki zadrževanja so ključnega pomena za varno izdelavo HPAPI. Konec 20. stoletja so bile zmogljivosti zadrževanja v industriji skupne ureditve trga zelo omejene in običajne prakse, ki so se takrat uporabljale, so bile izboljšane tako, da vsebujejo spojine na podlagi razvijajočih se toksikoloških ocen. Razvoj tehnologije in znanja je dramatično izboljšal varnost delavcev, vendar je to povezano z ustreznim povečanjem stroškov načrtovanja, gradnje in obratovanja objektov. V zgodnjih 2000-ih je bil le majhen del SAF Merck ©® portfelj sestavljali HPAPI ali toksični tovori. Danes je pomemben delež družbe SAFC podjetja Merck ©® portfelj zahteva zadrževanje HPAPI. Ta trend je splošno uporaben za industrijo, kar ima za posledico znatne naložbe v nadgradnje objektov, ki so potrebne pogodbenim proizvajalcem, ki želijo konkurirati v prostoru HPAPI. Čeprav so prilagajanje tradicionalnih tehnik obdelave za čim večje zadrževanje ključni poudarek pri izdelavi HPAPI, so zelo obetavne nove tehnologije, kot je izdelava neprekinjenega toka (CFM), kjer lahko zaprte sisteme uporabimo za izboljšanje tradicionalnih postopkov zadrževanja. CFM je zelo privlačen za proizvodnjo HPAPI in daje izjemno obljubo
izkušene skupine za razvoj kemijskih procesov in inženirske skupine za načrtovanje prihodnjih postopkov, ki so varnejši in učinkovitejši.

Katere druge posledice večje toksičnosti in večje osredotočenosti na industrijske higienske prakse je pomembno prepoznati?

Najpomembnejši pomen je, da delovanje enote HPAPI traja dlje. Številne operacije zaprtega sistema so omejujoče in podaljšajo potreben čas v primerjavi s preteklimi operacijami enote. Na koncu lahko to privede do dražjih proizvodnih procesov. Ne glede na to varnost delavcev vedno zahteva večji premislek in utemeljitev stroškov. Farmacevtski odjemalci se morajo zavedati možnosti daljšega pripravljalnega časa za zdravilno snov HPAPI in tovor ADC. Na koncu obljuba teh novih zdravil, večja učinkovitost, varnost in boljši izid pacientov presega vse dodatne stroške, ki izhajajo iz zagotavljanja varnosti tistih, ki so zadolženi za izdelavo najbolj obetavnih zdravil prihodnosti.

Dr. William Sanders

Will je direktor razvoja procesov v podjetju Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® je neposredno sodelovala pri razvoju številnih komercialnih HPAPI z majhnimi molekulami in toksičnih tovorov za ADC. Po izobrazbi je kemik sintetičnih organskih snovi in ​​je doktoriral na Univerzi v Wisconsinu. Ima več kot 20 let izkušenj na področju medicinske in procesne kemije, zadnjih 14 let pa je preživel v podjetju MilliporeSigma v Madisonu, WI in Gillinghamu v Veliki Britaniji. Njegovi trenutni interesi vključujejo izvajanje avtomatizirane razvojne platforme, PAT in celovite rešitve za upravljanje podatkov pri razvoju procesov.